《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》發(fā)布

今日，CDE官方發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，詳情見下。

生物制藥技術的發(fā)展，推動雙特異性抗體類藥物進入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領域，雙特異性抗體類藥物的研發(fā)持續(xù)增長。

為了對雙特異性抗體類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中，需要特殊關注的問題提出建議，并指導企業(yè)開展更為科學的臨床研發(fā)，藥品審評中心組織撰寫了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，形成征求意見稿，供藥物研發(fā)相關人員參考。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。

《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》

一、背景

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有復雜的病理組織學和分子生物學機制，因此針對單一靶點的單克隆抗體（monospecificantibody，以下稱為“單抗”）往往不足以充分發(fā)揮足夠的治療效果。雙特異性抗體(bispecificantibody，BsAb，以下稱為“雙抗”)是通過細胞融合或重組DNA技術制備的人工抗體，可以同時特異性結合兩種抗原或同一抗原的兩個不同表位。

BsAb能夠分別識別和結合兩種不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫細胞等效應細胞或細胞因子連接到腫瘤細胞上，進而增強對靶細胞的殺傷作用；可以結合同一腫瘤細胞上的不同抗原表位以增強其結合特異性，同時減少脫靶毒性帶來的不良反應；或者結合同一免疫細胞上不同的免疫檢查點，同時阻斷/激活下游免疫信號通路，激活或抑制免疫細胞。

具有雙功能的重組抗體在結構和生產工藝方面較單抗藥物都更為復雜；開發(fā)雙特異性抗體的目標是期望較單抗擁有更大的臨床優(yōu)勢，并可能較單抗類藥物聯(lián)合其他治療或復方制劑具有優(yōu)勢。

近年來，隨著多個BsAb類藥物的成功上市，引發(fā)了醫(yī)藥界對BsAb類藥物的研發(fā)熱情；生物制藥技術的發(fā)展，進一步推動BsAb類藥物進入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領域，BsAb藥物研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長。此外抗體類型也已經不限于BsAb類，已有“三特異性抗體（tri-specificantibody）”、“四特異性抗體（tetra-specificantibody）”等同時靶向多種抗原表位的“多特異性抗體類（multi-specificantibody）”藥物進入臨床研發(fā)階段。

BsAb作為一類具有雙功能的“單藥”，既不同于有關的單抗，也不同于單抗的聯(lián)合用藥。單抗類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)思路與技術要求已經較為成熟，但是對于針對多種抗原表位的BsAb，由于結構與功能存在特殊性，因此在臨床研發(fā)中，有其特殊考慮要點。

本指導原則主要適用于BsAb類抗腫瘤藥物，旨在為BsAb類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關注的問題提出建議，但是并不針對某一特定類型的BsAb。靶向于兩種抗原表位以上的多抗類藥物研發(fā)，也可參考本指導原則。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知。隨著醫(yī)學科學和臨床試驗的發(fā)展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施臨床試驗時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（goodclinicalpractice，GCP）、國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他國內已發(fā)布的相關指導原則。

二、雙特異性抗體的特點1、雙特異性抗體的結構設計類型

根據(jù)不同結構可將BsAb結構分為兩類：不含F(xiàn)c片段的BsAb（非IgG樣BsAb）與含F(xiàn)c片段的BsAb（IgG樣BsAb）[1]。

1.1非IgG樣雙特異性抗體

非IgG樣BsAb通過片段化的分子設計，將多個抗原結合單元（即抗體片段）結合在沒有Fc區(qū)域的分子上，從而避免了鏈交聯(lián)問題，但是同時導致其缺乏Fc介導的相關效應功能。非IgG樣BsAb主要通過抗原結合的特性發(fā)揮相應的效應機制，一般具有較低的免疫原性，而且具有清除速度更快、半衰期較短的特點，可能在某些不良反應方面更加具有安全優(yōu)勢。

1.2IgG樣雙特異性抗體

IgG樣雙特異性抗體是將兩個不同靶點的單價抗體組合而成的IgG形態(tài)的BsAb。IgG樣BsAb具有Fc片段，因此可以發(fā)揮Fc介導的效應功能，如抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC）和抗體依賴的細胞介導的細胞吞噬作用（antibody-dependentcellularphagocytosis，ADCP）。有時，IgG樣BsAb也可能根據(jù)功能需求，將Fc段靜默處理。IgG樣BsAb通過Fc片段與受體FcRn結合，血清半衰期相對更長，可能在給藥頻次方面更加具有優(yōu)勢。

不同的BsAb結構上各有特點和優(yōu)劣，應該根據(jù)靶點機制、預期發(fā)揮的生物學效應，合理設計BsAb。

2、雙特異性抗體的機制類型及作用特點

BsAb靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時阻斷其介導的生物學功能，或使表達兩種抗原的細胞相互接近，從而增強兩者間的相互作用，并以不同的作用機制介導多種特定的生物學效應。

目前，普遍認為BsAb的作用機制主要包括以下類型：

2.1橋聯(lián)細胞

BsAb可以實現(xiàn)細胞毒活性效應細胞的重定向功能。BsAb的一個抗原結合部位與腫瘤細胞上表達的特異性抗原結合，而另一個抗原結合部位橋聯(lián)并激活效應細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞等。

2.2橋聯(lián)受體

腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展往往涉及多條信號通路；復雜的生物功能也是不同信號通路共同作用的結果，因此阻斷單一信號通路可能不足以完全抑制疾病的進程，反而還容易導致其他補償通路的激活。BsAb可以同時特異性阻斷多條信號通路、蛋白或新生血管的生成，從而有望達到更好地抑制疾病的效應。

此外，BsAb還可能通過將受體A和受體B橋聯(lián)在一起，激活受體下游信號通路，將兩個本不會形成二聚體的受體橋聯(lián)在一起，從而產生全新的生物學信號和功能。

2.3橋聯(lián)因子

BsAb可以用于促進蛋白復合物和膜受體蛋白復合物的形成，提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動性抗體的活性。例如，靶向凝血因子IXa和X的雙特異性抗體可以通過同時橋聯(lián)結合凝血因子IXa和凝血因子X，從而仿真FVⅢ的生理功能，促進凝血酶的產生。

3、雙特異性抗體的潛在優(yōu)勢

在治療方面BsAb與單抗相比，可能存在（包括但不限于）以下潛在優(yōu)勢：

介導免疫細胞對腫瘤的殺傷：介導免疫細胞殺傷是BsAb的一個重要作用機制。BsAb的兩條抗原結合臂，其中一條與腫瘤表面靶抗原結合，另一條與免疫效應細胞上的標記抗原結合，通過后者激活效應細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。

增強對免疫細胞的激活：BsAb的兩條抗原結合臂可以同時結合兩種免疫抑制受體或兩種免疫激活受體，或分別與免疫抑制受體和免疫激活受體結合，從而獲得比單抗更強的免疫細胞激活作用。雙靶點信號阻斷防止耐藥：例如，HER家族屬于受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs）的一類，是腫瘤診療的重要靶點。腫瘤細胞可以通過轉換信號通路，或通過HER家族成員自身或不同成員之間的同源或異源二聚體激活細胞內信號進行旁通路激活。因此采用BsAb藥物同時阻斷兩個或多個RTKs或其配體，可以阻斷腫瘤細胞的旁通路激活，提高治療效果。

具備更強特異性、靶向性和降低脫靶毒性：利用BsAb兩種抗原結合臂可以結合不同抗原的特點，從而增強抗體與腫瘤細胞的結合特異性和靶向性，降低脫靶作用導致的不良反應。

介導更強的內吞作用：BsAb與細胞表面兩種抗原或抗原表位的同時結合，可通過刺激受體的胞內信號，或者造成細胞膜局部流動性降低，從而激發(fā)細胞更強的內吞作用，進一步解決由于內吞不足而導致的腫瘤細胞逃逸。

三、確定合理的研發(fā)立題

通常情況下，BsAb的開發(fā)是在對有關單靶點/單抗的研究基礎上開展的。例如，在開發(fā)單抗產品后或開發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)單抗產品的某些不足或缺陷，繼而通過開發(fā)BsAb對原有的單抗產品進行“優(yōu)化”；或者是已經成功地開發(fā)了兩個單抗產品的聯(lián)合用藥，證明了相關的兩個靶點具備協(xié)同作用后，希望能夠進一步利用BsAb的結構優(yōu)勢，通過一個藥物發(fā)揮多靶點的協(xié)同作用。

BsAb既不同于有關單抗，也與兩個單抗的聯(lián)合用藥有著明顯的區(qū)別。例如，A單抗與B單抗聯(lián)合用藥的成功，并不代表AB雙抗一定能發(fā)揮預期的協(xié)同作用；在已上市的A單抗基礎上開發(fā)的AB雙抗，也可能未能實現(xiàn)較A單抗更有臨床優(yōu)勢的預期。BsAb的靶點選擇、結構設計和工藝質量等都是影響其最終發(fā)揮功能的重要因素。

BsAb的開發(fā)，應該體現(xiàn)以解決單抗不能解決的問題為主要目標，以臨床需求為導向的設計思路。

1、以臨床需求指導抗體設計BsAb的結構復雜，不同的結構特點可能導致作用機制及其特點各異，而這些作用機制的特點和差別，與該BsAb的有效性、安全性和耐受性息息相關。另一方面，隨著基礎研究、制藥技術和工藝平臺的不斷更新提升，BsAb的機制作用可能獲得進一步挖掘，結構也可能不斷優(yōu)化，從而不斷超越現(xiàn)有的認知。

BsAb的研發(fā)遵循著藥物結構決定作用機制，從而決定臨床獲益風險特征的規(guī)律。當BsAb兩個靶點發(fā)生抗體-受體特異性物理結合后，其空間結構、抗體-受體結合的發(fā)生順序（同時結合或依特定順序結合），或二個靶點結合強度的不同，對其生物學效應都可能產生明顯影響。

因此，BsAb的開發(fā)應該遵循以下的思路：

（1）選擇靶點：在計劃開發(fā)BsAb之初，首先根據(jù)需解決的、未被滿足的臨床需求，在獲得充分的基礎研究信息，并明晰臨床問題的病理機制基礎上，在科學理論基礎上，精心尋找和選擇擬“組合”的目標靶點；還需要關注兩種靶點較單靶點的作用優(yōu)勢、兩種靶點作用的貢獻及其比例關系。

（2）優(yōu)選結構：明確該BsAb合理“組合”方式所期望發(fā)揮的功能，例如，通過同步抑制靶點A和靶點B，實現(xiàn)對腫瘤細胞多條信號傳導通路的抑制，從而提高抗腫瘤療效，降低發(fā)生耐藥的幾率。同時根據(jù)所選擇的靶點、所期望發(fā)揮的功能，確定BsAb的發(fā)揮功能的方式，例如，兩個靶點是否需要同步結合，還是先后結合。

（3）以上述研究內容為依據(jù)，進一步對BsAb的結構進行設計，并且篩選出的確具備相應優(yōu)勢和功能的BsAb，需要避免沒有充分依據(jù)的隨意組合。

總之，BsAb在研發(fā)之初，應該本著以臨床價值為導向[2]的原則，以解決臨床亟待解決的問題為目標，確定合理的研發(fā)立題，例如改善安全性，提高有效性，克服耐藥性等。在明確擬解決的臨床問題之后，開展以問題為導向的機制研究，并以此為基礎有針對性地精心設計BsAb，從而達到研發(fā)目的。

體外和/或體內的非臨床藥效學研究結果是支持BsAb開發(fā)的重要科學依據(jù)，應該高度重視開展相關的非臨床研究，以表明BsAb可以實現(xiàn)其在設計和開發(fā)之初，所提出的理論機制和目標，進一步支持BsAb的立題合理性。例如，通過非臨床研究證明，篩選出的BsAb對各靶點的親和力特點與其預期的靶點結合順序匹配；或者確定BsAb結合兩種靶點時，可以產生預期的協(xié)同作用，提供更好的抑瘤效果；或者提示BsAb較單抗的靶向性更高，從而可能改善脫靶所導致的安全性問題，等等。

2、以科學設計實現(xiàn)機制創(chuàng)新BsAb的結構更復雜，工藝難度大，因此BsAb的研發(fā)目的，一般是為了通過新的作用機制，實現(xiàn)單抗單藥，或兩個單抗聯(lián)合用藥，或單抗的復方制劑難以實現(xiàn)的臨床獲益。BsAb作用機制創(chuàng)新的方式包括但不限于：

（1）通過空間重排產生新的藥效。

通過BsAb同時結合兩個靶點，將其拉近，進而啟動下一步生物學效應。

（2）通過時間維度實現(xiàn)搭載運輸功能。

利用BsAb其中一種靶點特異性轉運另一特異性靶點的運輸方式，被稱為“背負式運輸”（Piggybackapproaches）方法。BsAb分子先通過一個結合臂結合一個靶點，再因此被置換到新的空間（比如通過組織屏障，或被內吞入細胞），最后通過另一個結合臂結合第二個靶點，觸發(fā)下游反應。如果第一個結合事件不發(fā)生，該BsAb接觸不到第二個靶點，也不會啟動下游反應。

四、臨床研發(fā)中需要關注的問題

BsAb在遵循一般藥物研發(fā)原則及規(guī)律的基礎上，當前建議關注以下問題：

1、首次人體臨床試驗的風險控制

創(chuàng)新藥首次人體（firstinhuman，F(xiàn)IH）臨床試驗的安全性風險較高。BsAb的安全性風險，不完全等同于單靶點相關的安全性風險疊加，也不完全等同于單抗類藥物聯(lián)合用藥的安全性風險特點，因此在BsAb的FIH臨床試驗中，應該充分結合其結構特征、作用機制、靶點相關的安全性特征和非臨床研究結果，以及同靶點產品（如果有的話）的安全性信息等，綜合對擬開發(fā)的BsAb安全性風險進行分析預判，制定臨床試驗期間風險管理計劃，并且在臨床試驗中嚴格執(zhí)行；同時科學和穩(wěn)妥地擬定首次人體臨床試驗的起始劑量、劑量爬坡的幅度與速度，合理地定義劑量限制毒性（Doselimitedtoxicity，DLT）。

2、最佳給藥策略

臨床藥理學研究是支持確定BsAb合理給藥方案的重要依據(jù)。BsAb的臨床藥理學研究應與單克隆抗體和其他治療性蛋白產品的研究類似，但是藥效學評估通常需考慮到對每個靶點的結合與影響[3]。

BsAb可能以具有生物活性（例如，非結合形式）和非活性形式（例如，結合形式）的混合狀態(tài)存在[3]。此外，BsAb具有多個結構域，以不同方式介導臨床療效，因此，選擇BsAb的最佳給藥策略需要考慮與兩個靶點相關的靶標結合，以及復雜結合動力學對療效安全性的影響。例如，當BsAb的功能是橋接兩個靶細胞，需要同時結合兩個靶細胞才能發(fā)揮療效時，形成的三分子復合體可能使劑量/暴露-反應關系進一步復雜化。

在設計BsAb最佳給藥方案以實現(xiàn)獲益/風險最大化時，動態(tài)表征暴露/靶點相互作用與有效性及安全性之間的關系至關重要。BsAb最佳給藥策略的選擇，應該是基于對藥理學、毒理學、藥代動力學和同靶點分子的藥理學、毒理學、臨床安全性、有效性數(shù)據(jù)以及暴露-響應關系（如果有）的綜合評估。

通過早期劑量爬坡研究可以獲得藥物的安全劑量范圍，通常后續(xù)目標給藥方案會在其安全劑量范圍內進行研究和選擇。由于BsAb的結構特征和作用特點具有多樣性和復雜性，往往難以通過有限的劑量爬坡研究數(shù)據(jù)，僅以安全性耐受性作為單一的考量維度，來確定其最佳給藥策略。因此，建議必要時，在安全劑量范圍內可以選用不少于2個候選給藥方案進行擴展的劑量探索研究，為確定后續(xù)研究的最佳推薦劑量和給藥方案提供重要依據(jù)。

鼓勵申請人在臨床研發(fā)期間與監(jiān)管機構就劑量選擇問題進行討論。鼓勵申請人開拓思維，將最佳給藥策略的探索，與藥物的臨床研究更好地融合。例如，通過早期研究篩選出X劑量和Y劑量作為候選給藥劑量，擬開發(fā)的適應癥I是一種無標準治療、難治、罕見的腫瘤，此前已有研究數(shù)據(jù)表明有關的單抗治療未取得顯著療效，此時可以考慮在適應癥I中開展X劑量對比Y劑量的小規(guī)模對照研究。如果結果表明X劑量在風險獲益比方面更有優(yōu)勢，且X劑量組的療效明顯優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)時，此時可以停止Y劑量組，進一步擴展X劑量組，并且與監(jiān)管機構探討以前期小規(guī)模對照研究中X劑量組數(shù)據(jù)，和后續(xù)擴展X劑量組的數(shù)據(jù)共同組成支持上市的研究數(shù)據(jù)的可行性。

3、臨床試驗印證研發(fā)立題

BsAb的開發(fā)目的，通常是解決有關單抗無法解決的臨床問題，例如，通過BsAb解決患者對單抗藥物的原發(fā)/繼發(fā)耐藥；再如，通過BsAb獲得比單抗更優(yōu)的有效性和/或安全性。因此建議研發(fā)期間注意充分發(fā)掘BsAb較單抗產品、單抗聯(lián)合用藥的臨床優(yōu)勢。BsAb的臨床試驗應該注意體現(xiàn)對其立題依據(jù)和初衷的印證。

BsAb的關鍵研究設計可參考對腫瘤藥物研發(fā)的一般原則，在采用對照研究設計時，原則上應選擇最優(yōu)（即反映臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇）的標準治療（standardofcare，SOC）為對照[2]。

如果擬定的研發(fā)立題為提高現(xiàn)有治療的有效性：

情形一，相同適應癥的當前最優(yōu)SOC中已經包含BsAb中任一相同靶點單抗單藥或者聯(lián)合用藥，則在隨機對照研究中應選擇含該單抗的標準治療方案（單藥或者聯(lián)合用藥）作為對照藥。

情形二，擬開發(fā)的適應癥標準治療方案中不包含BsAb的任一靶點已經成藥的單抗，或已有數(shù)據(jù)表明其中任一同靶點單抗單藥，或者兩個靶點的單抗聯(lián)合治療均無顯著有效性，則無需開展與有關單抗單藥或單抗聯(lián)合治療的對照“析因”研究以提供BsAb設計的合理性；在采用對照研究設計的關鍵臨床試驗中可以采用當前的最優(yōu)標準治療為對照。

情形三，如果擬開發(fā)的適應癥，是對BsAb中某一相同靶點的單抗治療耐藥/難治人群，則可以選擇在該單抗治療失敗人群中開展與后一線的標準治療（或在無標準治療的情況下，選擇最佳支持治療/安慰劑）對照的研究。

由于BsAb的結構復雜性，使其具有更加獨特的作用機制，工藝也更為復雜，也可能導致更多潛在的單藥或者聯(lián)合用藥的安全性問題。因此，在開發(fā)BsAb時，除非通過BsAb的結構產生新的機制（例如，通過BsAb實現(xiàn)“背負式運輸”）；否則，如果其中任一靶點具備單抗成藥性時，可能需要謹慎考慮開發(fā)BsAb的必要性及合理性。

總之，BsAb的臨床研究過程中，既要根據(jù)抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的一般要求，合理選擇對照藥，同時還要印證其研發(fā)立題，即BsAb實現(xiàn)了有關單抗或單抗聯(lián)合用藥未能實現(xiàn)的功能，且該功能可以為患者帶來有價值的臨床獲益。

4、免疫原性

BsAb藥物作為一種外源性蛋白，進入機體后可能引起機體免疫反應，產生抗藥抗體（anti-drugantibody,ADA）。與其他治療性蛋白類似，抗體藥物的免疫原性與藥物（如結構中存在T細胞和/或B細胞表位、與內源性蛋白的同源性等）、患者機體（如基因組、疾病狀態(tài)、免疫狀態(tài)等）和治療方式（如給藥途徑、劑量強度或密度以及合并用藥）等因素相關[4,5]。此外，BsAb藥物的免疫原性也可能與其在體內形成的免疫復合物或者發(fā)生表位擴張（即對BsAb最初的免疫原性，可能會降低機體對原來可被耐受的免疫原性抗原的耐受程度）有關。

免疫原性對于BsAb的安全性與有效性的影響作用不容忽視。BsAb具有多個結構域，可以不同的方式介導臨床療效。對某一個結構域的免疫反應可能會影響另外一個結構域的功能，進而可能影響藥物的安全性與/或有效性。建議：在開展臨床研究前就進行產品的免疫原性風險評估，并且準備相應的管理計劃；在研發(fā)過程中，整合臨床PK、PD和安全性數(shù)據(jù)，全面評估免疫原性的影響。

當檢測機體對BsAb的免疫原性時，可能需要采用或者開發(fā)多種檢測方法來測定對BsAb不同結構域的免疫反應。根據(jù)免疫原性風險評估的結果，為了揭示某一個特異性結構域的免疫原性的臨床影響，還可以考慮額外開展域特異性試驗?？梢曰诿庖咴燥L險、藥物的研發(fā)階段以及藥物的作用機理，評估開展免疫原性域特異性試驗的必要性。

對于BsAb或其他多功能結構域蛋白藥物免疫原性檢測和評估，可參考《藥物免疫原性研究技術指導原則》[6]；并基于免疫原性風險制定免疫原性研究策略。

5、生物標志物的開發(fā)

生物標志物的開發(fā)和應用策略應該根據(jù)雙靶點或者多靶點蛋白藥物的作用機制、靶點之間的生物學關系和臨床意義（預測和預后價值等）進行具體設計。對于BsAb，如果只有一個靶點具有患者選擇或分層意義，那么可以參考單靶點藥物研發(fā)過程中生物標志物的開發(fā)和應用策略。如果兩個或多個靶點都具有患者選擇或者分層意義，那么應該根據(jù)靶點之間是協(xié)同或互補的生物學關系，考慮是否需要設計組合入組條件和組合生物標志物開發(fā)策略，并且依據(jù)臨床前及早期臨床數(shù)據(jù)判斷組合策略的必要性。

由于BsAb具有獨特的作用機制，且考慮到靶點之間的生物學相互作用，生物標志物的選擇和使用，以及具有預測/分層意義的陽性判斷值的確定，可能都會與單靶點藥物有所不同，因此需要依據(jù)新的臨床前及早期臨床研究數(shù)據(jù)重新進行確定。

五、總結

BsAb不同于有關單抗的單一靶向性，可以通過結合不同表位，起到激發(fā)導向性的免疫反應等特殊的生物學功能，解決單抗不能解決的治療問題，為患者帶來單抗治療所不具備的臨床獲益。因此，在其臨床研發(fā)過程中，除了遵循抗腫瘤藥物一般研發(fā)規(guī)律以外，還應該注重以臨床價值為導向，以結構和機制特征為基礎，合理地確定研發(fā)立題，并且在研發(fā)過程中，深入探索、分析和明確BsAb的臨床優(yōu)勢。