面對(duì)胰腺癌臨床診治的三大難點(diǎn) 中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種能殺死胰腺癌的分子

胰腺癌是消化道惡性腫瘤，惡性程度高，診治困難。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大難點(diǎn)。80%以上的胰腺癌患者在確診時(shí)往往已是晚期，因此胰腺癌也被稱為“癌王”。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種侵襲性和基本上不可治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞容易發(fā)生鐵死亡，這是最近發(fā)現(xiàn)的鐵誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

胰腺癌是一種惡性程度高、治療困難的消化道惡性腫瘤。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大難題。80%以上的胰腺癌患者往往是晚期，所以胰腺癌也被稱為“癌王”。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種侵襲性和基本上不可治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞容易發(fā)生鐵死亡，這是最近發(fā)現(xiàn)的一種由鐵引起的細(xì)胞死亡類型，已成為癌癥研究的重點(diǎn)。

PDAC的一個(gè)獨(dú)特特征是KRAS和TP53基因的突變，這種突變驅(qū)動(dòng)腫瘤的侵襲性，并使它們對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。由于沒有針對(duì)這些突變的藥物和治療方法，PDAC患者的治療選擇有限，治療效果極差，5年生存率僅為12%。

最近，中國(guó)Xi交通大學(xué)和美國(guó)羅斯威爾公園綜合癌癥中心，來自紐約州立大學(xué)的研究人員在《分子癌癥治療學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為《小分子MMRI 62工業(yè)鐵下垂和通過二甘醇抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移》的文章。鐵蛋白重鏈輻射及突變體的研究論文

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種可以殺死胰腺癌的分子，它通過鐵死亡途徑抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)未來胰腺癌新藥的研發(fā)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中分析了一種名叫MMRi62的分子。MMRI 62是一種重要的抗癌藥，屬于喹啉類藥物，在藥物開發(fā)中備受關(guān)注。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MMRi62針對(duì)鐵代謝，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，抑制PDAC細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。MMRi62誘導(dǎo)的PDAC細(xì)胞死亡是鐵死亡的特征，與自噬增加、活性氧增多以及鐵蛋白受體(NCOA4)和鐵蛋白重鏈(FTH1)的溶酶體降解有關(guān)。

除了誘導(dǎo)FTH1降解，MMRi62還誘導(dǎo)突變型p53的蛋白酶體降解。有趣的是，MMRi62誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生在具有KRAS和TP53雙重突變或單一TP53突變的PDAC細(xì)胞系中。

接下來，研究人員檢查了MMRi62在原位異種移植的PDAC小鼠腫瘤模型中的體內(nèi)功效。腫瘤植入后，與對(duì)照動(dòng)物的腫瘤相比，MMRi62在原位被顯著抑制。

在小鼠模型中，MMRi62可以抑制小鼠的生長(zhǎng)，這與體內(nèi)NCOA4和突變型p53的下調(diào)有關(guān)。

令人驚訝的是，MMRi62完全消除了向遠(yuǎn)處器官的原位轉(zhuǎn)移，這與MMRi62在體外抑制細(xì)胞遷移和侵襲的能力一致。

根據(jù)研究人員的說法，MMRi62可以降解FTH1蛋白和PDAC突變的一種蛋白，從而抑制轉(zhuǎn)移和鐵死亡，鐵死亡是游離細(xì)胞鐵引起的細(xì)胞死亡的一種形式。

然而，研究人員強(qiáng)調(diào)，由于這項(xiàng)研究中的動(dòng)物數(shù)量有限，MMRi62對(duì)轉(zhuǎn)移的影響需要通過使用更大的動(dòng)物隊(duì)列來進(jìn)一步研究。

綜上所述，研究表明MMRi62是一種新的鐵死亡誘導(dǎo)劑，可以抑制PDAC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。p53和FTH1的雙重靶向活性使得MMRi62優(yōu)于其他鐵凹陷誘導(dǎo)劑。